Dla przeszło 3,5 tys. horodeńskich Żydów atak III Rzeszy na Związek Sowiecki w czerwcu 1941 r. rozpoczął dramatyczny rozdział ich historii doprowadzając do niemal całkowitego zniszczenia lokalnej społeczności żydowskiej. Tuż po wycofaniu się sowieckich władz administracyjnych 1 lipca 1941 r. doszło w mieście do pierwszych antyżydowskich wystąpień, zainicjowanych przez ukraińskich nacjonalistów, w trakcie których dochodziło do grabieży żydowskich majątków oraz fizycznych napaści na Żydów.
Sytuacja uspokoiła się dopiero po trzech dniach, gdy do miasta przybyły regularne oddziały wojsk węgierskich, które pohamowały zapędy ukraińskich nacjonalistów. W tym okresie do miasta przybyła także grupa około tysiąca Żydów karpackich, deportowanych przez Węgrów w kierunku Dniestru. Otrzymali oni pomoc ze strony miejscowej społeczności żydowskiej, znacznie jednak pogarszając jej własną sytuację bytową.
Pod niemiecką administracją
W sierpniu 1941 r. Węgrzy przekazali władzę administracji niemieckiej. Już od pierwszych dni niemieckiego panowania ludność żydowska poddana została szykanom i terrorowi. Na porządku dziennym były przypadki fizycznego i psychicznego upokarzania Żydów. Dla przykładu przed miejską synagogą żołnierze niemieccy kazali starszyźnie żydowskiej tańczyć wokół ogniska, w którym palono religijne księgi. Przymuszano także ortodoksyjnych mężczyzn do obcinania sobie nawzajem bród.
Od pierwszych dni okupacji rozpoczęły się także organizowane przez Niemców regularne, zorganizowane i celowe wymuszenia i grabieże mienia żydowskiego. Regularnie do Judenratu zgłaszały się władze niemieckie z żądaniem dostarczenia określonej ilości wartościowych przedmiotów.
Jesienią 1941 r. władze niemieckie zarządziły utworzenie w Horodence dzielnicy żydowskiej. Początkowo nie była ona ogrodzona, a jedynie pilnowana przez patrolujących ją funkcjonariuszy żydowskiej służby porządkowej. Niedługo po zainicjowaniu procesu gettoizacji, władze niemieckie podjęły decyzję o wymordowaniu części mieszkańców powstającego getta.
Mordy na horodeńskich Żydach
4 grudnia 1941 r., pod pretekstem przeprowadzenia obowiązkowych szczepień przeciwko tyfusowi, nakazano zgromadzić się horodeńskim Żydom na jednym z miejskich placów. Aby uspokoić mieszkańców i uwiarygodnić mistyfikację, faktycznie ustawiono w wyznaczonym miejscu stoliki, przy których z samego rana zasiadł personel medyczny. W pewnym momencie plac został jednak otoczony przez Niemców oraz wspierających ich funkcjonariuszy Ukraińskiej Policji Pomocniczej (Ukrainische Hilfspolizei), po czym zaczęto zaganiać zgromadzonych Żydów do pobliskiej synagogi, gdzie przeprowadzono selekcję, w trakcie której wytypowano specjalistów i osoby nadające się do pracy.
W ciągu kilkunastu godzin w domu modlitwy rozgrywały się dantejskie sceny. Żydzi byli przetrzymywani w niewyobrażalnym ścisku bez jedzenia i picia. Odebrano im także wszelkie kosztowności, które mieli przy sobie. Niemcy i ukraińscy policjanci brutalnie ich bili i poniżali. W tych okolicznościach część słabszych i schorowanych osób zmarła. Następnego dnia rozpoczęto wywózkę Żydów do przygotowanego miejsca egzekucji w lesie w okolicach wsi Siemakowce. Przebieg egzekucji szczegółowo opisał w swojej relacji jeden z ocalonych Herman Steinkohl:
„Rozebrano nas do naga i po dwudziestu prowadzili do lasku. Czekaliśmy w pawilonie letniskowym i tam się rozbieraliśmy. Jeden uzbrojony gestapowiec prowadził 20 ludzi do lasu, gdzie był jeden ogromny dół 50 m w kwadracie i około 3 m głębokości. […] Naprzeciwko stał stolik z karabinem maszynowym. Obok karabinu stały flaszki z wódką, a gdy byliśmy ustawieni, gestapowiec począł strzelać, pociągnął raz, rozległa się salwa i dwudziestka nas wpadła do grobu. 30 procent była jeszcze żywych i nie trafionych kulą, lecz lekko rannych. Szacuje się, że w trakcie opisanej egzekucji Niemcy mogli wymordować około 2,5 tys. horodeńskich Żydów.
Pozostali przy życiu Żydzi z biegiem kolejnych miesięcy musieli borykać się ze stale pogarszającymi się warunkami bytowymi panującymi w dzielnicy żydowskiej. W kwietniu 1942 r. miała miejsce w Horodence druga antyżydowska akcja. Tym razem jednak informacja o niej rozeszła się wcześniej wśród mieszkańców getta, co umożliwiło ukrycie się zdecydowanej większości Żydów.
Niemcom udało się ująć jedynie 165 osób, z których po przeprowadzeniu selekcji zwolniono 110, uznanych w dalszym ciągu za przydatnych w związku z wykonywanymi przez nich zawodami. Pozostałych rozstrzelano w budynku Judenratu. Celem Niemców było bez wątpienia zmniejszenie gęstości zaludnienia w miejscowej dzielnicy żydowskiej, gdyż tuż po akcji zintensyfikowano proces koncentracji w mieście Żydów z pobliskich miejscowości. Gwałtownie pogorszyło to i tak już trudne warunki panujące w horodeńskim getcie. W tym okresie zostało ono także całkowicie zamknięte. Dzielnica żydowska znajdowała się w naturalnie zamkniętej przestrzeni, tak więc nie było konieczności stawiania dodatkowych ogrodzeń, jednak ściśle ograniczono przepływ osób z getta na tzw. stronę „aryjską”.
Likwidacja getta
Akcja likwidacji getta w Horodence rozpoczęła się 8 września 1942 r. i trwała trzy dni. Przebieg akcji miał podobny charakter do szeregu innych przeprowadzanych w tym okresie w Galicji Wschodniej. Ponownie pod pretekstem rejestracji Żydów zdolnych do pracy zarządzono ich koncentrację na rynku. W pewnym momencie Niemcy obstawili cały plac. Prawdopodobnie oddali także strzały w kierunku tłumu, zabijając na miejscu część Żydów.
Pozostałych zagoniono do pobliskich zabudowań dworskich, gdzie przez trzy dni trzymano ich bez jedzenia i picia. W tym czasie Niemcy wspierani przez ukraińskich policjantów przeszukiwali teren getta w poszukiwaniu ukrywających się Żydów. Odnaleziono przynajmniej kilka miejsc, w których skryło się od kilku do kilkudziesięciu osób. Szacuje się, że w trakcie akcji na miejscu zginęło od dwustu do trzystu osób. W wyniku selekcji wytypowano osiemdziesięciu, przeważnie młodych, zdolnych do dalszej pracy mężczyzn i skierowano ich do obozu janowskiego we Lwowie. Pozostałych Żydów (od półtora do dwóch tysięcy) skierowano na dworzec kolejowy w Horodence, gdzie załadowano ich do wagonów i deportowano do obozu zagłady w Bełżcu.
Wydarzenia, które rozgrywały się na dworcu opisał jeden z ocalałych świadków Reuben Prifer, który znalazł się wśród wyznaczonych do transportu do obozu janowskiego:
„Po kilku godzinach trzeciego dnia wyprowadzili wszystkich. Osobno mężczyzn i kobiety. Kiedy mężczyźni przybyli na stację, kobiety były już w wagonach. [...] Wszyscy zostaliśmy zmuszeni do stania w kolejkach przed pociągiem, podczas gdy Niemcy szli między nimi, bijąc, torturując, przeklinając i plując na nas. [...] Patrzyliśmy i widzieliśmy, jak umieszczają wszystkich w wagonach stworzonych dla zwierząt, z jednym małym okienkiem, zasłoniętym drutem kolczastym”.
Według szacunków wojnę przeżyło około stu żydowskich mieszkańców przedwojennej Horodenki, z czego zdecydowana większość na terenie Związku Sowieckiego. Tym samym pod okupacją niemiecką zginęło ponad 97 proc. mieszkańców wyznania mojżeszowego.
